Một thông báo kiểm tra của FDA đã đến vào sáng thứ Ba. Trong vòng chín mươi ngày, cơ sở gia công 503B sẽ cần chứng minh rằng mọi bề mặt phòng sạch, đệm cửa và bộ xử lý không khí đều đáp ứng các tiêu chuẩn Thực hành Sản xuất Tốt (cGMP) hiện hành. Đối với hầu hết các nhóm dự án, phần khó khăn không phải là bản thân công thức thuốc vô trùng mà là cơ sở hạ tầng phòng sạch hỗ trợ điều đó.
Các cơ sở 503B phải đối mặt với một lộ trình tuân thủ cụ thể và phòng sạch là nền tảng vật chất của lộ trình đó. Nếu bạn đang lên kế hoạch cho một cơ sở gia công 503B, quyết định kỹ thuật quan trọng nhất là chọn một hệ thống phòng sạch có thể kiểm tra được chứ không chỉ đơn thuần là một hệ thống trông sạch sẽ trong kết xuất.
"503B" có ý nghĩa gì đối với thiết kế phòng sạch của bạn
Mục 503B của Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm Liên bang đã tạo ra một danh mục riêng biệt dành cho các hiệu thuốc tổng hợp chuẩn bị thuốc vô trùng theo lô lớn dưới sự giám sát của FDA. Không giống như các hiệu thuốc 503A, nơi kê đơn thuốc cho từng bệnh nhân, các cơ sở gia công 503B phải đăng ký với FDA và tuân thủ các quy định cGMP phản ánh những quy định áp dụng cho các nhà sản xuất thuốc thông thường.
Hậu quả thực tế là phòng sạch 503B phải được thiết kế và xây dựng theo tiêu chuẩn cGMP ngay từ ngày đầu tiên. Điều đó có nghĩa là các biện pháp kiểm soát môi trường được ghi lại, các kiểu luồng không khí được xác định và các vật liệu có thể chịu được quá trình khử trùng nhiều lần mà không bị phân hủy. Điều đó cũng có nghĩa là phòng sạch phải được xác nhận — lắp đặt, vận hành và hiệu suất — trước khi bắt đầu sản xuất vô trùng.
Phân loại ISO: Đường cơ sở cho việc pha chế vô trùng
Đối với hỗn hợp vô trùng 503B, khu vực quan trọng nơi sản phẩm thuốc tiếp xúc với môi trường phải là ISO Loại 5 (Loại 100). Đây là nơi xử lý các lọ đã mở, ống tiêm và hộp đựng cuối cùng. Các khu vực xung quanh thường là ISO Lớp 7 và các khu vực hỗ trợ ít quan trọng hơn là ISO Lớp 8. Cách tiếp cận theo cấp độ này không phải là tùy ý. Nó phản ánh nguy cơ ô nhiễm của từng hoạt động.
| Lớp ISO | Hạt tối đa/m³ ( ≥0,5 µm) | Ứng dụng 503B điển hình |
|---|---|---|
| ISO 5 | 3.520 | Pha chế, làm đầy, vận hành vô trùng |
| ISO 7 | 352.000 | Vùng nền xung quanh vùng ISO 5 |
| ISO 8 | 3.520,000 | Khu vực hỗ trợ, phòng thay đồ, hành lang phụ |
Mỗi lớp ISO đều có giới hạn số lượng hạt cụ thể. Đây là những con số mà chương trình giám sát môi trường của bạn sẽ được đánh giá và chúng sẽ xuất hiện trong hồ sơ lô của bạn để FDA xem xét. Tốc độ luồng không khí, đặc biệt là ở các vùng ISO 5, cũng phải đủ để duy trì luồng không khí một chiều giúp quét các hạt ra khỏi quy trình quan trọng.
Các vùng ISO Cấp 5 yêu cầu tốc độ luồng không khí khoảng 0,45 m/s trên bề mặt làm việc, tùy thuộc vào cấu hình. Để cơ sở của bạn luôn tuân thủ, bạn cần có thiết kế phòng sạch tôn trọng các giới hạn này và hệ thống HVAC có khả năng duy trì chúng dưới tải. Đây là lý do tại sao kiến trúc của phòng sạch và vị trí của đường dẫn khí cấp và hồi lại rất quan trọng.
Luồng không khí và áp suất: Lớp tuân thủ vô hình
Duy trì tầng áp suất thích hợp cũng quan trọng như số lượng hạt. Trong cơ sở 503B, khu vực hỗn hợp phải có áp suất dương cao nhất so với các không gian lân cận. Điều này giữ cho ô nhiễm không di chuyển vào khu vực quan trọng.
Sự xâm nhập của nhân viên là nguồn ô nhiễm lớn nhất trong phòng sạch. Vòi sen khí được lắp đặt tại ranh giới từ trang phục đến sản xuất sẽ loại bỏ các hạt rời khỏi quần áo trước khi nhân viên vào khu vực ISO 5. Buồng tắm khí dành cho nhân viên được thiết kế tốt với vòi phun tốc độ cao và hệ thống cửa khóa liên động giúp đảm bảo rằng việc chuyển đổi giữa các khu vực không ảnh hưởng đến chế độ áp suất. Thiết bị hoạt động như một khóa gió mini, nghĩa là cửa bên trong không thể mở được khi cửa bên ngoài vẫn đóng.
Tất cả các phòng tắm không khí bằng thép không gỉ dành cho nhân viên phòng sạch Buồng tắm hơi này có bề mặt thép không gỉ nhẵn và cửa khóa liên động điện tử. Nó loại bỏ các hạt khỏi nhân viên đi vào khu vực ISO 5, giúp duy trì chênh lệch áp suất và giảm rủi ro ô nhiễm trong phòng sạch dược phẩm sinh học. Xem sản phẩm → Chuyển giao vật liệu: Rủi ro bị lãng quên trong cơ sở 503B
Chuyển giao vật liệu là nơi mà nhiều cơ sở 503B không thành công. Nguyên liệu thô, linh kiện và thiết bị đi qua giữa các khu vực được phân loại và mọi sự kiện vận chuyển đều tiềm ẩn rủi ro về vi khuẩn và hạt.
Hộp chuyển qua có cửa tự làm sạch bằng tia cực tím và cửa khóa liên động tạo ra đường chuyển được kiểm soát. Thiết bị này cho phép nhân viên đặt vật liệu vào bên trong, đóng một bên và cho phép chu trình UV chạy trước khi mở mặt bên trong. Điều này làm giảm khả năng bụi đóng gói hoặc các hạt xung quanh xâm nhập vào khu vực trộn.
Đối với các cơ sở 503B, hộp chuyển qua tự làm sạch đặc biệt hữu ích đối với các nguyên liệu dược phẩm sinh học và các thành phần vô trùng không thể bị phân hủy bằng cách khử trùng thủ công. Đèn UV cung cấp một lớp đảm bảo bổ sung, nhưng khóa liên động cơ học là cơ chế an toàn giúp ngăn ngừa các lỗi quy trình trong quá trình chuyển giao.
Hộp tự làm sạch bằng tia UV khử trùng Hộp chuyển tiếp này được làm bằng thép không gỉ dày 1,2 mm và bao gồm khóa liên động điện tử và đèn UV tùy chọn. Nó tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển vật liệu an toàn trong phòng sạch, đặc biệt đối với các bộ phận vô trùng cần đảm bảo khử trùng bổ sung. Xem sản phẩm → Vật liệu vỏ và bề mặt: Những điều thanh tra FDA lưu ý
Cửa, cửa sổ và tấm tường phòng sạch là bằng chứng rõ ràng về sự tuân thủ của bạn. Thanh tra tìm kiếm các bề mặt sạch sẽ, phẳng lặng, các miếng đệm kín và khung không bám bụi. Bề mặt cửa bị trầy xước hoặc rỗ sẽ trở thành nơi trú ngụ của vi khuẩn và không thể khử trùng hiệu quả.
Đối với cơ sở 503B, cửa phòng sạch bằng thép thủ công hoặc tự động với lớp sơn tĩnh điện mịn và các miếng đệm kín là một lựa chọn phù hợp. Thép không gỉ cũng rất phù hợp với môi trường ẩm ướt, nơi cần khử trùng thường xuyên.
Cửa sổ trong phòng sạch phải được lắp kính hai lớp với khoang bên trong kín để ngăn chặn sự ngưng tụ và tích tụ hạt. Đối với các tấm tường, hãy xem xét vật liệu cốt lõi có khả năng cách nhiệt, chống cháy và độ cứng kết cấu trong khi vẫn duy trì bề mặt nhẵn, không xốp.
Farclean, một nhà sản xuất linh kiện phòng sạch được thành lập vào năm 2002, cung cấp cửa ra vào, cửa sổ và tấm sandwich cho dự án dược phẩm sinh học , bao gồm các giải pháp kỹ thuật phòng sạch một cửa. Khách hàng của công ty bao gồm các nhà máy dược phẩm ở Châu Phi và Châu Mỹ Latinh, nơi các tiêu chuẩn tương đương 503B ngày càng được áp dụng rộng rãi.
Phòng sạch bằng thép thủ công Cửa đơn có cửa sổ kính cường lực Cánh cửa đơn này có tấm thép mạ kẽm, chất chống cháy và cửa sổ lắp kính hai lớp. Nó có thiết kế phẳng với dải quét nâng, hỗ trợ tuân thủ và bảo trì dễ dàng trong môi trường phòng sạch được quản lý. Xem sản phẩm → Những khoảng trống tuân thủ phổ biến ở các cơ sở 503B
Trong quá trình kiểm tra của FDA đối với các cơ sở gia công 503B, các vấn đề tương tự lại lặp lại. Các mục nhật ký chênh lệch áp suất có khe hở, cửa có miếng đệm bị mòn hoặc khung lệch và hồ sơ giám sát môi trường không đầy đủ là những phát hiện thường gặp nhất. Một phòng sạch được xây dựng có tính đến việc bảo trì có thể ngăn chặn hầu hết những phát hiện này.
- Lắp đặt cửa có gioăng kín, có thể thay thế và bề mặt nhẵn
- Sử dụng hệ thống khóa liên động trên khóa gió để ngăn chặn việc mở đồng thời
- Giữ một lịch trình nghiêm ngặt để làm sạch, khử trùng và theo dõi số lượng hạt
- Đảm bảo rằng tất cả các thiết bị giám sát được hiệu chuẩn và truy nguyên theo tiêu chuẩn quốc gia
Tài liệu IQ/OQ/PQ cũng rất cần thiết khi bạn xây dựng cơ sở. Hồ sơ xác thực chứng minh rằng quá trình cài đặt, vận hành và hiệu suất của bạn đáp ứng các yêu cầu cGMP đã chỉ định. Đặc biệt, một hệ thống phòng sạch dạng mô-đun giúp đơn giản hóa việc Quy trình lắp đặt và xác nhận phòng sạch mô-đun GMP bởi vì các thành phần được thiết kế sẵn theo các thông số kỹ thuật đã được ghi lại.
Xây dựng phòng sạch 503B cGMP không phải là chạy theo xu hướng thiết kế mới nhất. Đó là về việc đưa ra các lựa chọn có kỷ luật trong phân loại ISO, hướng luồng không khí, điều khiển chuyển giao và vật liệu bề mặt. Những lựa chọn đó được thực hiện càng sớm trong quá trình lập kế hoạch thì cơ sở càng có nhiều khả năng vượt qua cuộc kiểm tra và sản xuất các sản phẩm vô trùng chất lượng cao một cách nhất quán.
